Eine mTOR Inhibition mittels Rapamycin vermindert die proinflammatorische und profibrogene Genexpression bei experimenteller NASH

Die weltweite Zunahme des metabolischen Syndroms führt zu einer Steigerung der Prävalenz der hepatischen Steatose, welche ultimativ zu einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) führen kann. Für Patienten die eine Lebertransplantation (LTx) benötigen, ist die Verwendung verfetteter Organe ein zunehmendes Problem. Darüber hinaus finden sich in diesem Patientengut häufig Adipositas, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus. Dadurch wird das Risiko der hepatischen Inflammation und frühzeitigen Fibrose des Transplantats zusätzlich erhöht. Rapamycin ist ein häufig verwendetes Immunsuppressivum nach LTx. Es hat potente antifibrotische Eigenschaften und beeinflusst die hepatische Lipidakkumulation. Ziel dieser Studie war es daher, zu testen, ob Rapamycin die hepatische Entzündung und Fibrogenese in einen NASH Modell beeinflusst. Methoden und Ergebnisse: Als NASH Modell wurde eine Hochfett (HF) Diät verwendet, supplementiert mit Cholesterin und Natriumcholat (Matsuzawa et al. Hepatology 2007). Diese Diät verursacht eine signifikante hepatische Entzündung und Fibrose, die den pathophysiologischen Veränderungen bei humaner NASH entspricht. Weibliche Balb/c Mäuse (n=4–6) wurden in vier experimentelle Gruppen unterteilt und erhielten entweder Standard Futter (SC) oder die HF-Diät jeweils ohne bzw. mit Rapamycin-Zusatz in immunsuppressiver Dosis (6mg/kg Körpergewicht) für 3 und 6 Wochen. Bei den mit Rapamycin behandelten Tieren lagen die Rapamycin-Serumkonzentrationen bei 10,5±3,7ng/ml. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen zeigten die HF-Tiere eine signifikante Zunahme der Serum GOT Werte (401±127U/l vs. 27±34U/l). Die zusätzliche Gabe von Rapamycin führte zu einer Reduktion der GOT Werte (310±59U/l). Vergleichbare Ergebnisse fanden sich auch bei den GPT Werten. Darüber hinaus erhöhte die HF-Diät die Expression proinflammatorischer (TNF, IL-1) und profibrogener (Kollagen I, TIMP-1) Gene in der Leber, welche durch Rapamycin signifikant vermindert wurde. Zusammenfassung und Schlussfolgerung: Rapamycin inhibiert die hepatische Entzündung und Fibrose in einem experimentellen NASH-Modell. Diese Ergebnisse favorisieren Rapamycin als immunsuppressive Therapie nach LTx, insbesondere bei Patienten, die ein verfettetes Spenderorgan erhalten oder nach LTx ein metabolisches Syndrom entwickeln.