Anhaltend hohe genetische Resistenzbarriere von Entecavir: 6-Jahresdaten bei nukleosid-naiven Patienten mit chronischer Hepatitis B

Einleitung: Entecavir (ETV) zeichnet sich durch eine hohe antivirale Potenz und eine hohe genetische Resistenzbarriere aus. Bei nukleosid-naiven Patienten ist die Resistenzrate von ETV über 5 Jahre entsprechend gering. Die Resistenzbarriere bei Lamivudin-refraktären Patienten ist herabgesetzt.

Methodik: Alle Patienten, die im Rahmen der Zulassungsstudien eine kontinuierliche ETV-Therapie erhielten, wurden über 6 Jahre auf Resistenzentwicklung überwacht. Folgende Serumproben wurden sequenziert: Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA (≥300 Kopien/ml) bei den Studienvisiten; Patienten mit virologischem Breakthrough zu jedem Zeitpunkt; Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten und eine nachweisbare HBV-DNA hatten. Die kumulativen Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten einer Resistenz wurden bis Jahr 6 errechnet.

Ergebnis: Von Jahr 1 bis Jahr 6 wurden 663, 278, 149, 120, 108 bzw. 99 nukleosid-naive Patienten mit ETV behandelt und auf Resistenzentwicklung überwacht. 94% der Patienten hatten in Jahr 6 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei keinem Patienten konnte in Jahr 6 eine ETV-Resistenz nachgewiesen werden (T184, S202 oder M250±LVD-Resistenzen M204I/V±L180M). Die kumulative Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer genotypischen ETV-Resistenz bei nukleosid-naiven Patienten blieb bis Jahr 6 bei 1,2%. Anzahl der LVD-refraktären Patienten, die von Jahr 1 bis 6 mit ETV behandelt und auf Resistenzentstehung überwacht wurden: 187, 146, 80, 52, 33 und 29. Die kumulative Wahrscheinlichkeit für eine genotypische ETV-Resistenz von Jahr 1 bis Jahr 6 war 6%, 15%, 36%, 47%, 51% und 57%. Die kumulative Wahrscheinlichkeit für einen resistenzbedingten virologischen Breakthrough bei LVD-refraktären Patienten lag bei 50% bis Jahr 6. 5/74 LVD-refraktären Patienten, die unter ETV eine nicht nachweisbare Viruslast erreicht hatten, entwickelten in der Folge eine ETV-Resistenz.

Schlussfolgerung: Die ETV-Resistenzrate blieb bei nukleosid-naiven Patienten über 6 Jahre mit 1,2% anhaltend niedrig. LVD-resistente HBV-Stämme haben eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber ETV. Daher ist bei Patienten mit einer LVD-Resistenz eine Add-on Strategie oder eine Kombinationstherapie zu bevorzugen.