Z Gastroenterol 2009; 47 - P400
DOI: 10.1055/s-0029-1241645

Das neue Somatostatin/Dopamin-Chimär BIM-23A758 induziert in der Midgutcarcinoid-Zelllinie GOT1 potente antitumorale Effekte

K Zitzmann 1, S Andersen 1, S Brand 1, MD Culler 2, J Lichtl 1, G Spöttl 1, B Göke 1, CJ Auernhammer 1
  • 1Klinikum der LMU – Großhadern, Medizinische Klinik II, München, Germany
  • 2IPSEN, Milford, United States

Einleitung: Chimäre Substanzen mit kombinierter agonistischer Somatostatin (sst)-/Dopamin (da)-Aktivität können die Sekretion von Wachstumshormon und Prolaktin in funktionellen Hypophysen-Tumoren wirkungsvoll hemmen. Erste Studien zeigen, dass auch neuroendokrine Tumore (NETs) des gastroenteropankreatischen Systems sowohl sst- als auch da D2-Rezeptoren exprimieren.

Ziele: Ziel der Studie war es, Effekte der sst-/da-chimären Substanzen BIM-23A760 und BIM-23A758 im Vergleich zu einfachen sst- bzw da-Agonisten auf NET-Zellen unterschiedlicher Herkunft zu untersuchen.

Methodik: Humane neuroendokrine Tumorzellinien des Pankreas (BON1 und CM), des Bronchus (NCI-H727) und des Midgut (GOT1) wurden mit den sst-/da-chimären Substanzen BIM-23A760 und BIM-23A758 sowie dem sst-Agonisten BIM-23023 und dem da-Agonisten BIM-53097 in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 4000 nM behandelt. Nach 3- bzw. 6-tägiger Inkubation wurde die antitumorale Wirkung der Substanzen durch Messung der Zellviabilität evaluiert. Das Ausmaß der Apoptose-Induktion wurde durch FACS Analyse der sub G1 Population bestimmt. Effekte auf den Zellzyklus wurden mithilfe von FACS sowie durch Western Blot Analyse von Cyclin D1 und Cyclin D3 untersucht.

Ergebnis: Eine Inkubation mit hohen BIM-23A758 Konzentrationen bewirkte eine starke Reduktion der Zellviabilität von GOT1 Zellen (Mittel±SA nach 6-tägiger Inkubation mit 2000nM and 4000nM: 71±9%und 57±8%), hatte hingegen keinen signifikanten Effekt auf die anderen untersuchten NET-Zelllinien. BIM-23A760, BIM-23023 und BIM-53097 konnten in keiner der untersuchten NET-Zelllinien eine Reduktion der Zellviabilität bewirken. Der antitumorale Effekt von BIM-23A758 auf GOT1 Zellen ging sowohl mit der Induktion von Apoptose- als auch Zellzyklusarrest einher. Dabei beeinflusste BIM23A758 die Akt Phosphorylierung kaum, bewirkte jedoch eine signifikante Reduktion der Erk Phosphorylierung.

Schlussfolgerung: Die Empfindlichkeit von NETs gegenüber sst-/da-chimären Substanzen ist individuell verschieden und könnte sich möglicherweise durch „Screening“ des Rezeptor-Profils und Aktivierungsmusters verschiedener Signalwege vorhersagen lassen.