Z Gastroenterol 2009; 47 - V31
DOI: 10.1055/s-0029-1241248

Der IL-6/gp130 Signalweg ist protektiv in einem neuen Mausmodel der NASH

DC Kroy 1, N Beraza 1, LE Sander 1, S Erschfeld 1, U Dierssen 1, A Giebeler 1, W Plum 1, C Liedtke 1, C Trautwein 1, KL Streetz 1
  • 1Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany

Einleitung und Ziele: Pathogentisch spielen in der Progression der Fettleber zur NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis) entzündliche Prozesse eine entscheidende Rolle, wobei die des pro-inflammatorischen Zytokins IL-6 bislang noch unklar ist. Zur Klärung der Rolle des IL-6/gp130 Systems bei der NASH-Entwicklung wurde deshalb ein neues Mausmodell etabliert.

Methodik: Zur Anwendung kamen IL-6-/-, sowie Hepatozyten-spezifische konditionale knockout und knockin Mäuse. Damit wird eine komplette Ausschaltung des gp130-Signalwegs (gp130Δhepa) oder die selektive Inaktivierung der IL-6/gp130 abhängigen STAT (gp130ΔhepaSTAT) oder ras (gp130ΔhepaRas) Aktivierung ermöglicht. Behandelt wurde mit einer Cholin-defizienten Diät plus Ethionin-Gabe (CDE).

Ergebnis: IL-6-/- Mäuse entwickelten nach CDE-Behandlung eine starke Verfettung, verbunden mit einer gestörten Glucosetoleranz und Transaminasenerhöhung. In der Folge behandelte gp130Δhepa Mäuse zeigten im Gegensatz zum WT einen identischen Phänotyp verbunden mit einer starken inflammatorischen Reaktion (erhöhte TNF-α und erniedrigte Adiponectin-mRNA Expression). Die weitere Differenzierung gp130-abhängiger Signalwege ergab, dass die Ausprägung des Phänotyps von der Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT3-abhängig ist. In gp130ΔhepaSTAT-Mäusen liessen sich eine starke Leberverfettung, erhöhte Nüchternblutglukosewerte und Insulinspiegel, sowie die erhöhte Expression von Fettmetabolismus-regulierenden Genen (FAS, SREBP) nachweisen. Weiterhin zeigte sich in dieser Gruppe eine Aufhebung der Akut-Phase-Reaktion, eine vermehrte Zellinfiltration (CD4, CD11b, Neutrophile) und nach 8 Wochen Behandlung bereits eine beginnende Leberfibrosierung (Kollagen). Gp130ΔhepaRas und WT Tiere blieben geschützt. Neben einer aufgehobenen STAT3-Aktivierung war in Lebern von gp130Δhepa und gp130ΔhepaSTAT Mäusen eine verstärkte Phosphorylierung der im Rahmen der NASH-Entwicklung pathogenetisch relevanten Jun-Kinase nachweisbar.

Schlussfolgerung: Der IL-6/gp130/STAT Signalweg schützt im CDE-Model vor der Entstehung einer Leberverfettung, Insulinresistenz und Steatohepatitis. Damit stellt das Modell eine bestens geeignete Plattform zur weiteren Untersuchung pathogenetischer Vorgänge im Rahmen der NASH-Entwicklung dar.