Z Gastroenterol 2009; 47 - V30
DOI: 10.1055/s-0029-1241247

Mutationen im CFTR-Gen führen unabhängig von einer direkten Wirkung auf die Azinuszelle zu einem schwereren Verlauf der Pankreatitis

S Trapp 1, J Mayerle 1, A Dummer 1, M Sendler 1, FU Weiss 1, MM Lerch 1
  • 1Klinik für Innere Medizin A, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Germany

Rezidivierende Pankreatitiden werden in 1–2% der pankreassuffizienten Patienten mit Mutationen im CFTR-Gen beobachtet. Im Vergleich zur Normalbevölkerung weisen Patienten mit idiopathischer Pankreatitis mit einer Häufigkeit von 16,7–25,9% Mutationen im CFTR Gen auf. Die pathophysiologischen Mechanismen, die für diese Assoziation verantwortlich sind, sind bisher unverstanden. Wir haben den Verlauf der akuten Pankreatitis an für das CFTR-Gen mutierten Mäusen untersucht.

CFTRtm1Hgu Mäuse wurden durch gerichtete Insertion einer Stopkassette im Exon 9 generiert (Pathobiology 2002; 70: 89–97). Die exokrine Funktion wurde durch Chymotrypsin Messung im Stuhl bestimmt. Eine Pankreatitis wurde durch Hyperstimulation mit Caerulein induziert. Der Pankreasschaden, der systemische Schaden sowie die Trypsinogen- und Elastaseaktivierung wurden gemessen. Die CCK-induzierte Trypsinaktivierung und Nekroserate wurde in isolierten Azinuszellen bestimmt.

CFTRtm1Hgu Mäuse haben keinen spontanen Phänotyp und keine exokrine Insuffizienz. Pankreasazinuszellen exprimieren den mutierten CFTR-Rezeptor. Für CFTR mutierte Tiere zeigen nach Induktion einer Pankreatitis nach 8h signifikant höhere Serum Amylase- und Lipasewerte. Dies gilt auch für die Trypsinaktivität im Pankreashomogenat. Die MPO-Aktivität in Lunge und Pankreas ist bereits eine Stunde nach Induktion der Pankreatitis hochsignifikant erhöht. Nach Stimulation von isolierten Azinuszellen mit supramaximalen Konzentrationen von CCK fand sich weder ein Unterschied für die intrazelluläre Trypsin- und Elastaseaktivität noch für die Nekroserate.

Mäuse mit einem mutierten CFTR-Kanal zeigen gemessen an lokalen und systemischen Schädigungsmakern vor allem im späteren Verlauf eine signifikante Steigerung des Schweregrads. Eine signifikant unterschiedliche und gesteigerte Trypsinaktivität in CFTRtm1Hgu Mäusen wurde erst nach 8h detektiert werden – am ehesten bedingt durch infiltrierende Leukozyten. Der fehlende Unterschied der intrazellulären Trypsinaktivität und Nekroserate in CFTRtm1Hgu Mäusen und Wildtypen unterstreicht diese Beobachtung. Die Prädisposition für eine Pankreatitis in Patienten mit CFTR-Mutationen wird durch eine erhöhte systemische Entzündungsantwort und nicht durch direkte Effekte auf die Azinuszelle vermittelt.