Azathioprin-Nebenwirkungen sind bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit einer genetisch bedingten reduzierten Aktivität der Inosine Triphosphat Pyrophosphatase (ITPA) assoziiert

Einleitung: Azathioprin ist die first-line-Therapie bei den chronisch aktiven, entzündlichen Darmerkrankungen. Etwa 10–15% der so behandelten Patienten müssen diese Therapie allerdings wegen Nebenwirkungen abbrechen.

Das Enzym ITPA katalysiert die Pyrophosphohydrolyse von Inosintriphosphat (ITP) zu Inosinmonophosphat (IMP). Einzel-Nukleotide Polymorphismen im ITPA-Gen führen zu einer verminderten Enzymaktivität.

Ziele: Korreliert eine solche Mutationen und/oder eine verminderte Aktivität mit dem Auftreten von Nebenwirkungen?

Methodik: Wir untersuchten 160 Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Azathioprin behandelt wurden. Die Informationen über die Medikation, die Nebenwirkungen (hämatologisch, hepatisch, grippeähnlich, Pankreatitis), die Komedikatikon und Komorbidität wurden von den behandelnden Ärzten und den Patienten mittels eines standardisierten Fragebogens und telefonischer Nachfrage erhoben. Die ITPA-Aktivität wurde durch ein validiertes HPLC-Verfahren gemessen. Bei Patienten mit verminderter ITPA-Aktivität wurden die 94C>A und IVS2+21A>C Genotypen bestimmt. Die Patienten mit normaler bzw. verminderter ITPA-Aktivität wurden bezüglich der Nebenwirkungen mittels Mann-Whitney-Test verglichen.

Ergebnis: Von 160 untersuchten Patienten wiesen 42 (26,3%) eine verminderte ITPA-Aktivität <125µmol/gHb*h) auf. Es gab keinen signifikanten Unterschied bezüglich Alter, Geschlecht, Azathioprin-Dosis oder Komedikation zwischen den Patienten mit normaler bzw. reduzierter ITPA-Aktivität.

Wir fanden eine sehr gute Übereinstimmung zwischen Genotyp und Phänotyp. Patienten mit verminderter ITPA-Aktivität hatten signifikant mehr Nebenwirkungen (p<0,05).

( Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen eine Assoziation zwischen einer verminderter ITPA-Aktivität und Azathioprin-induzierten Nebenwirkungen.