Diabetologie und Stoffwechsel 2009; 4 - P_196
DOI: 10.1055/s-0029-1222000

Insulinotrope Effekte von exogenem GLP-1 [7–36] können durch Exendin [9–39] komplett blockiert werden – die Bedeutung der Zugabe von Albumin in GLP-1 Infusionen um einen schnellen GLP-1 Anstieg sicherzustellen

LD Köthe 1, L Kjems 2, CF Deacon 3, JJ Holst 3, J Foley 2, K Rotenberger 1, MA Nauck 1
  • 1Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Stoffwechsellabor, Bad Lauterberg, Germany
  • 2Novartis Pharma, Exploratory Clinical Development, East Hannover, United States
  • 3University of Copenhagen, Panum Institute, Copenhagen, Denmark

Fragestellung: Exendin [9–39] wird als spezifischer GLP-1 Antagonist verwendet, um die Rolle des endogenen GLP-1 als Inkretin zu untersuchen. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob Exendin [9–39] in der gewählten Dosierung den insulinotropen Effekt von exogenem GLP-1 komplett blockieren kann. In einer weiteren Analyse verglichen wir GLP-1 Infusionen ohne und mit Zugabe von humanem Serum Albumin zwecks Verhinderung von Adsorptionseffekten an Kunststoff.

Methodik: 12 gesunde Probanden (Projekt A: m/w: 5/1; Alter: 47±8 Jahre; BMI: 25,9±4,2kg/m2; HbA1c: 5,2±0,5%; Projekt B: m/w: 4/2; Alter: 45±12 Jahre; BMI: 23,5±1,9kg/m2; HbA1c: 5,3±0,1%) nahmen an der Untersuchung teil. Alle hatten eine normale Glukosetoleranz. In Projekt A erfolgten die GLP-1 Infusionen ohne Zusatz von humanem Serum Albumin (hSA), die GLP-1 Infusionen in Projekt B wurden in 1% hSA-Lösung hergestellt. Die intravenöse Gabe von exogenen GLP-1 begann 30 Minuten (A) oder 45 Minuten (B) vor einer intravenösen Glukosegabe. Die GLP-1-Dosierung lag bei 0,5pmol×kg-1×min-1 (A) oder bei 1pmol×kg-1×min-1 für 15 Minuten gefolgt von 0,5pmol×kg-1×min-1 (B). Zum Vergleich wurde an einem Versuchstag reine Kochsalzlösung infundiert. Exendin [9–39] wurde in beiden Projekten 60 Minuten vor der Glukosegabe mit einer Dosierung von 500pmol×kg-1×min-1über 60 Minuten und danach mit 350pmol×kg-1×min-1 verabreicht. Zum Zeitpunkt 0 erfolgte eine intravenöse Glukosegabe mit 0,3g/kg. Bestimmt wurden kapillare Glukose, Insulin, C-Peptid, GLP-1, Exendin [9–39] und Glukagon. Die Insulinsekretionsrate wurde über die Dekonvulotion berechnet. Die Statistik erfolgte über Varianzanalyse mit Messwiederholungen.

Ergebnisse: Unter den GLP-1 Infusionen ohne Zusatz von hSA (A) fanden sich nur langsame Anstiege der GLP-1 Spiegel. Es fand sich keine signifikante Stimulation der ersten Phase der Insulin-Sekretion durch GLP-1 nach Glukosebelastung und es konnte daher auch keine Hemmung durch Exendin [9–39] gezeigt werden. Unter den GLP-1 Infusionen mit hSA (B) stiegen die GLP-1 Spiegel rasch nach 15 Minuten auf Werte von 83±9pmol/l (GLP-1 allein) und 138±25pmol/l (GLP-1 und Exendin [9–39]) und erreichten zum Zeitpunkt 0 ein Steady State von 53±14pmol/l (GLP-1 allein) und 61±5pmol/l (GLP-1 und Exendin [9–39]). In dieser Versuchsreihe konnte die erste Phase der Insulin-Sekretion durch suffiziente GLP-1 Spiegel von 314±24 auf 714±104pmol/kg (p<0,05 vs. Placebo) gesteigert werden. Die parallele Infusion der Exendin [9–39] Infusion konnte diesen Effekt komplett blockieren (338±44pmol/kg; p<0,05 vs. GLP-1). Es fanden sich keine Nebenwirkungen unter Exendin [9–39] bei Konzentrationen bis maximal 207 nmol/l.

Schlussfolgerung: Exendin [9–39] ist ein suffizienter GLP-1 Antagonist für den Einsatz in humanen Studien. Um einen raschen Anstieg der GLP-1 Spiegel unter exogener GLP-1 Gabe sicherzustellen ist es notwendig, den Infusionen humanes Serum Albumin zuzufügen, um GLP-1 Verluste durch Bindung im Infusionssystem zu vermeiden.