Carnosin schützt vor glomerulärer Apoptose und Podozytenverlust in einem Tiermodel der diabetischen Nephropathie

Hintergrund: Wir haben vor kurzem einen Polymorphismus im Gen der humanen Serum Carnosinase (CN1) identifiziert, welcher mit der Wahrscheinlichkeit eine Diabetische Nephropathie (DN) zu entwickeln, assoziiert ist. Die CN1 spaltet das endogene Dipeptid Carnosin. Carnosin (β-Alanin-L-Histidin) schützt vor hochreaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und Glykosielierungs-Endprodukten (AGEs), welche in diabetischen Nieren vermehrt gebildet werden. Darüber hinaus schützt Carnosin Zellen, unter verschiedenen experimentellen Bedingungen, vor Zelltod durch Apoptose. Apoptose und der Verlust von glomerulären Zellen sind von entscheidender Bedeutung in der Entwicklung der DN. Es wurde gezeigt, dass der frühe Verlust von Podozyten von funktioneller Bedeutung für die Niere ist und somit einen wichtigen Faktor für die Progression der DN darstellt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Wirkung von Carnosin auf hyperglykämie-induzierte glomeruläre Apoptose und Podozytenverlust in einem Tiermodel der DN.

Material und Methoden: Hyperglykämie wurde in männlichen Wistar Ratten durch die Injektion von Streptozotozin induziert. Ein Teil der diabetischen Ratten erhielt über die Versuchsdauer von 3 Monaten Carnosin (1g/kg KG/Tag) im Trinkwasser. Die Wirkung von Carnosin auf glomeruläre Apoptose (TUNEL-Methode) und Podozytenverlust (WT1 Antikörper) wurde in Paraffinpräparaten quantifiziert. Mittels Western Blot Technik wurde die Wirkung von Carnosin auf typische biochemische Veränderungen (AGE, ROS), Veränderungen der Faktoren Angiopoietin-2, VEGF-A und HSP27 und auf die Aktivierung pro-apoptotischer Signalwege (bax, Cytochrom C) in Nierenrindenproteinen untersucht.

Ergebnisse: Die Behandlung mit Carnosin hatte keinen Einfluss auf die Entwicklung des Blutzuckers, Körpergewichts oder HbA1c. Hyperglykämie führte im Nierenkortex zur Aktivierung pro-apoptotischer Signalwege und erhöhte die Anzahl apoptotischer Zellen in den Glomeruli der diabetischen Nieren. Gleichzeitig war die Anzahl an Podozyten in den diabetischen Nieren signifikant reduziert. Die Behandlung mit Carnosin reduzierte den hyperglykämie bedingten Anstieg von pro-apoptotischem bax und Cytochrom C und schützte die Nieren diabetischer Tiere vor Apoptose und Podozytenverlust. Darüber hinaus reduzierte die Gabe von Carnosin den Anstieg an VEGF-A in den diabetischen Nieren und führte zu einer Hochregulation des Schutzfaktors HSP27 im Vergleich zu nicht-diabetischen und diabetischen Tieren.

Schlussfolgerung: Carnosin verhindert Apotose und Podozytenverlust in der experimentellen DN. Die schützende Wirkung von Carnosin könnte durch die Normalisierung von VEGF und die Hochregulation von Schutzsystemen wie HSP27 bedingt sein. Das Potential von Carnosin in der Behandlung der DN bedarf weiterer Untersuchungen.