A Flow Process Using Microreactors for the Preparation of a Quinolone Derivative as a Potent 5HT_1B Antagonist

Abstract

This article describes the continuous flow synthesis of ­6-methoxy-8-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-morpholinophen-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxamide, a potent 5HT_1B antagonist developed by AstraZeneca.

Key words

flow chemistry - solid-supported reagent - microreactor

References and Notes

• For selected examples see:
• 1a Palmieri A. Ley SV. Hammond K. Polyzos A. Baxendale IR. Tetrahedron Lett.  2009,  50:  3287 
• 1b Raveglia LF. Giardina GAM. Future Med. Chem.  2009,  1:  1019 
• 1c Baxendale IR. Ley SV. Mansfield AC. Smith CD. Angew. Chem. Int. Ed.  2009,  48:  4017 
• 1d Palmieri A. Ley SV. Polyzos A. Ladlow M. Baxendale IR. Beilstein J. Org. Chem.  2009,  5:  23 
• 1e Sedelmeier J. Ley SV. Baxendale IR. Green Chem.  2009,  11:  683 
• 1f Petersen TP. Ritzén A. Ulven T. Org. Lett.  2009,  11:  5134 
• 1g Wiles C. Watts P. Future Med. Chem.  2009,  1:  1593 
• 1h Kunz U. Turek T. Beilstein J. Org. Chem.  2009,  5:  No. 70 
• 1i Rolland J. Cambeiro XC. Rodríguez-Escrich C. Pericàs MA. Beilstein J. Org. Chem.  2009,  5:  56 
• 1j Tamborini L. Conti P. Pinto A. Micheli DC. Tetrahedron: Asymmetry  2009,  20:  508 
• 1k Grafton M. Mansfield AC. Fray MJ. Tetrahedron Lett.  2010,  51:  1026 
• 1l Sedelmeier J. Ley SV. Lange H. Baxendale IR. Eur. J. Org. Chem.  2009,  26:  4412 
• 2a Benito-López F. Egberink RJM. Reinhoudt DN. Verboom W. Tetrahedron  2008,  64:  10023 
• 2b Baxendale IR. Ley SV. Smith CD. Tamborini L. Voica A.-F. J. Comb. Chem.  2008,  10:  851 
• 2c Ahmed-Omer B. Brandt JC. Wirth T. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  355 
• 2d Mason BP. Price KE. Steinbacher JL. Bogdan AR. McQuade DT. Chem. Rev.  2007,  107:  2300 
• 2e Glasnov VTN. Kappe CO. Macromol. Rapid Commun.  2007,  28:  395 
• 2f Smith CD. Baxendale IR. Tranmer GK. Baumann M. Smith SC. Lewthwaite RA. Ley SV. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  1562 
• 2g Smith CJ. Iglesias-Sigüenza FJ. Baxendale IR. Ley SV. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  2758 
• 2h Griffiths-Jones CM. Hopkin MD. Jönssen D. Ley SV. Tapolczay DJ. Vickerstaffe E. Ladlow M. J. Comb. Chem.  2007,  9:  422 
• 2i Kirschning A. Solodenko W. Mennecke K. Chem. Eur. J.  2006,  12:  5972 
• 2j Baumann M. Baxendale IR. Ley SV. Smith CD. Tranmer GK. Org. Lett.  2006,  8:  5231 
• 2k Saaby S. Baxendale IR. Ley SV. Org. Biomol. Chem.  2005,  3:  3365 
• 2l Jähnisch K. Hessel V. Löwe H. Baerns M. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  406 
• 2m Hodge P. Curr. Opin. Chem. Biol.  2003,  7:  362 
• 2n Hafez AM. Taggi AE. Dudding T. Lectka T. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  10853 
• 3a Bogdan AR. Sach NW. ChemInform  2009,  DOI: 10.1002/chin.200935136
• 3b Pelleter J. Renaud F. Org. Process Res. Dev.  2009,  13:  698 
• 3c Wheeler RC. Benali O. Deal M. Farrant E. MacDonald SJF. Warrington BH. Org. Process Res. Dev.  2007,  11:  704 
• 3d Baxendale IR. Hayward JJ. Ley SV. Tranmer GK. ChemMedChem  2007,  2:  768 
• 3e Baxendale IR. Griffiths-Jones CM. Ley SV. Tranmer GK. Chem. Eur. J.  2006,  12:  4407 
• 4a Seeberger PH. Nat. Chem.  2009,  1:  258 
• 4b Ley SV. Baxendale IR. Nat. Rev. Drug Discovery  2002,  1:  573 
• 4c Ley SV. Baxendale IR. Bream RN. Jackson PS. Leach AG. Longbottom DA. Nesi M. Scott JS. Storer RI. Taylor SJ. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  2000,  3815 
• 4d Hodge P. Ind. Eng. Chem. Res.  2005,  44,:  542 
• 4e Jas G. Kirschning A. Chem. Eur. J.  2003,  9:  5708 
• For examples of the synthesis of natural products in flow, see:
• 4f Baxendale IR. Griffiths-Jones CM. Ley SV. Tranmer GK. Synlett  2006,  427 
• 4g Baxendale IR. Deeley J. Griffiths-Jones CM. Ley SV. Saaby S. Tranmer GK. Chem. Commun.  2006,  2566 
• 4h Kirschning A. Jas G. Topics in Current Chemistry, Application of Immobolized Catalysts in Continuous Flow Process   242:  Springer; Berlin: 2004. ISBN 978-3-540-20915-7
• 4i Michrowska A. Mennecke K. Kunz U. Kirschning A. Greia K. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  13261 
• 4j Dräger G. Kiss C. Kunz U. Kirschning A. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  3657 
• 5a Baumann M. Baxendale IR. Ley SV. Nikbin N. Smith CD. Org. Biomol. Chem.  2008,  6:  1587 
• 5b Yoshida J. Flash Chemistry: Fast Organic Synthesis in Microsystems   Wiley-VCH; Weinheim: 2008.  ISBN 978-0-470-03586-3
• 5c Baumann M. Baxendale IR. Ley SV. Nikbin N. Smith CD. Tierney JP. Org. Biomol. Chem.  2008,  6:  1577 
• 5d Kawaguchi T. Miyata H. Ataka K. Mae K. Yoshida J. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  2413 
• 5e van der Linden JJM. Hilberink PW. Kronenburg CMP. Kemperman GJ. Org. Process Res. Dev.  2008,  12:  911 
• 5f Smith CD. Baxendale IR. Lanners S. Hayward JJ. Smith SC. Ley SV. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  1559 
• 5g Hornung CH. Mackley MR. Baxendale IR. Ley SV. Org. Process Res. Dev.  2007,  11:  399 
• 5h Nikbin N. Ladlow M. Ley SV. Org. Process Res. Dev.  2007,  11:  458 
• 5i Hessel V. Löwe H. Müller A. Kolb G. Chem. Micro Proc. Eng.   Wiley-VCH; Weinheim: 2005.  ISBN 3-527-30998-5
• 5j Hessel V. Hardt S. Löwe H. Chem. Micro Proc. Eng.  2004, ISBN 527-30741-9
• 6 Horchler CL. McCauley JP. Hall JE. Snyder DH. Moore WC. Hudzik TJ. Chapdelaine MJ. Bioorg. Med. Chem.  2007,  15:  939 
• 7a Maura G. Thellung S. Andrioli GC. Ruelle A. Raiteri M. J. Neurochem.  1993,  60:  1179 
• 7b Childers WE. Robichaud AJ. Annu. Rep. Med. Chem.  2005,  40:  17 
• 7c Olivier B. Oorschot RV. Eur. J. Pharmacol.  2005,  526:  207 
• 8 Dawson LA. Hughes ZA. Starr KR. Storey JD. Bettelini L. Bacchi F. Arban R. Melotto S. Hagan JJ. Price GW. Neuropharmacology  2006,  50:  975 
• 11 Newsome JJ. Colucci MA. Hassani M. Beall HD. Moody CJ. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  3665 
• 15 Hamper BC. Tesfu E. Synlett  2007,  2257 
• 16 For example see: Saaby S. Knudsen KK. Ladlow M. Ley SV. Chem. Commun.  2005,  2909 
• 17a Cohen BJ. Kraus MA. Patchornik A. J. Am. Chem. Soc.  1977,  99:  4165 
• 17b Suzuki Y. Kodomari M. Chem. Lett.  1998,  1091 
• 17c Baxendale IR. Ley SV. Curr. Org. Chem.  2005,  9:  1521 
• 17d Ley SV. Baxendale IR. Brusotti G. Caldarelli M. Massi A. Nesi M. Farmaco  2002,  57:  321 

9

Vapourtec R2+/R4 units are available from Vapourtec Ltd, Website: http://www.vapourtec.co.uk.

10

ThalesNano H-Cube hydrogenation reactor is available from ThalesNano Nanotechnology Inc, Hungary. Website: http://www.thalesnano.com.

12

PFA (Perfluoroalkoxy tubing).

13

Omnifit glass chromatography columns with adjustable height-end pieces. Website: http://www.omnifit.com.

14

Quadrapure benzylamine (QP-BZA), Quadrapure sulfonic Acid (QP-SA), Quadrapure thiourea (QP-TU) are high-loading scavengers commercially available from Reaxa. Website: http://www.reaxa.com.