Therapeutische Wirksamkeit einer inhalativen Verabreichung von rekombinantem humanen Lysozym in murinen Pneumonie-Modellen

Einleitung: Lysozym ist ein wichtiges antimikrobielles Protein, das in hoher Konzentration in murinen und humanen Atemwegen zu finden ist, Pathogene über eine nicht-lytische wie auch lytische Aktivität als 1,4-β-Acetylmuramidase tötet, Makrophagen aktiviert und die inflammatorische Antwort durch Bindung von LPS moduliert. Mäuse, die Lysozym-M überexprimieren, sind weitgehend gegen eine durch Klebsiella pneumoniae induzierte Pneumonie geschützt, wohingegen knock-out Mäuse deutlich suszeptibler sind. Rekombinantes humanes Lysozyme (rhLys) kann aus transgenem Reis in großen Mengen hergestellt werden.

Methodik/Ergebnisse: Ziel dieser Arbeit war die praktische Durchführbarkeit, die Pharmakokinetik und die therapeutische Effektivität von aerosolisiertem rhLys in murinen Pneumoniemodellen zu demonstrieren. rhLys konnte effektiv über Düsen- oder Membranvernebler in die distale Lunge transportiert werden. Die Halbwertszeit im Alveolarraum war kurz (1,02h), jedoch deutlich länger im Lungengewebe. rhLys wurde renal ausgeschieden. rhLys wurde einmalig vor („präventiv“) oder einmalig nach („therapeutisch“) intratrachealer Applikation von Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae oder Staphylococcus aureus eingesetzt. Sechs Stunden nach Infektion konnte durch eine einmalige Verabreichung von rhLys die Bakterienlast signifikant reduziert werden, und zwar unabhängig vom Pathogen oder dem Zeitpunkt der Applikation. 24 Stunden nach Infektion konnte durch eine einmalige Verabreichung von rhLys die Pathogenclearance von Klebsiella pneumoniae und Staphylococcus aureus nur im späten „therapeutischen“, nicht jedoch im „präventiven“ Verabreichungsregime verbessert werden. Im Streptococcus pneumoniae Modell erwies sich die frühe therapeutische Intervention effektiv im Sinne einer besseren Pathogenclearance und eines gebesserten Überlebens.

Diskussion: Zusammenfassend ist die inhalative rhLys Therapie effektiv in gram negativen und positiven Pneumonien. Damit könnte aerosolisiertes rhLys ein vielversprechendes Therapiekonzept für Pneumonienpatienten darstellen, vor allem dann, wenn im Rahmen geplanter repetitiver Applikationen ein noch größerer Mortalitätsvorteil herausgearbeitet werden kann.

Gefördert durch: DFG (KFO118, Excellence Cluster „Cardiopulmonary System“)