Synergistische Hemmung der Glucagon-vermittelten Induktion der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PCK) durch Prostaglandin E2 (PGE2) und Insulin in primären Hepatozyten der Ratte

Einleitung: Eine unzureichende Insulin-vermittelte Hemmung der Glucagon-abhängigen Induktion des gluconeogenetischen Schlüsselenzyms PCK ist ein zentraler Pathomechanismus in der Entstehung des Typ 2 Diabetes. Lokal in der Leber gebildetes PGE2 kann einerseits die Insulinrezeptorsignalkette distal des Rezeptors unterbrechen und dadurch die Insulin-abhängige Glucoseverwertung in Hepatozyten stören, andererseits die Glucagon-abhängige Induktion der PCK hemmen. Daher sollte untersucht werden, ob PGE2 die Insulin-abhängige Hemmung der PCK-Induktion durch Glucagon stört oder synergistisch mit Insulin die Glucagon-abhängige PCK-Induktion hemmt. Methoden: Hepatozyten wurden 5,5h±PGE2 und danach ohne PGE2 für 1–6h mit Glucagon±Insulin inkubiert. Die FoxO1-Phosphorylierung wurde im Western-Blot bestimmt, die PCK-Promotoraktivierung im Reportergenassay, die PCK-Expression durch qPCR und die PCK-Aktivität im optischen Test. Ergebnisse: Die Erhöhung von Promotoraktivität, mRNA-Spiegel und Aktivität der PCK durch Glucagon wurde sowohl durch gleichzeitige Gabe von Insulin als auch durch Vorbehandlung der Zellen mit PGE2 gehemmt. Die Insulin-abhängige Hemmung der PCK-Induktion wurde durch eine PGE2-Vorinkubation verstärkt. Insulin löste die Phosphorylierung und damit Inaktivierung des für die PCK-Transkription essentiellen Transkriptionsfaktors FoxO1 aus. Die Vorbehandlung mit PGE2 führte ebenfalls zur Phosphorylierung von FoxO1 und verstärkte die Insulin-vermittelte FoxO1-Phosphorylierung. Diskussion: PGE2 kann die Insulin-abhängige Regulation der hepatischen Glucosehomöostase offensichtlich auf zwei gegenläufige Weisen beeinflussen: Einerseits kann es die Insulin-abhängige Stimulation der Glucoseverwertung unterdrücken, andererseits die Insulin-abhängige Hemmung der Glucagon-induzierten Gluconeogenese verstärken. Dieser Umstand könnte erklären, warum eine unspezifische Hemmung der PGE2-Produktion z.B. durch Aspirin sich nicht auf die hepatische Insulinresistenz auswirkt.

Abkürzungen: FoxO1: forkhead transkription factor 1; PCK: Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase; PGE2: Prostaglandin E2

FoxO - Glucagon - Insulin - Phosphoenol-Carboxykinase - Prostaglandin E2