Resolution der chronischen intestinalen Entzündung – Ein Zusammenspiel von Zytokinen und regulatorischer T-Zellen

Das spontane Versiegen der lokalen Entzündungsreatkion bei Morbus Crohn (oftmals begleitet von einem lokalen fibrotischen Organumbau) ist ein bekanntes, jedoch nur schlecht verstandenes Phänomen. Dieses Phänomen haben wir in dem Modell der chronischen TNBS-Kolitis untersucht. In diesem Tiermodell können die einzelnen Phasen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn simuliert werden. Die akute Entzündungsreaktion ist hierbei charakterisiert durch das Auftreten von Interleukin-12 und Interferon-gamma. Im Anschluss daran sind die Zytokine Interleukin 23 und Interleukin 17 die treibende Kraft für chronische Inflammation. Ein Resultat dieser chronischen Entzündung ist das Auftreten von Interleukin 13 und Transforming growth factor-beta1; die Interaktion dieser Zytokine bedingt die intestinale Fibrose. Nach erfolgtem fibrotischen Organumbau des Intestinums kommt es trotz kontinuierlicher Entzündungsstimulation zur spontanen Resolution der chronischen Entzündungsreaktion. Wir konnten zeigen, dass diese Entzündungsresolution von Interleukin-13 durch zwei verschiedene, jedoch kooperierende Signalwege induziert wird. Zum einen modifiziert Interleukin-13 das angeborene Immunsystem, d.h. die „toll-like-receptor“ Signaltransduktionskaskade durch die Aktivierung des IL-13Rezeptor-alpha1/Stat6 Komplexes, in dem es eine Inaktivierung von „glycogen synthase kinase 3 beta“ (GSK3β) mit konsekutiver Veränderung der CREB und NF-κB p65 DNA-Bindungsaktivität erreicht. Somit kommt es zu einer erhöhten Produktion von anti-inflammatorischem Interleukin-10 und einer erniedrigten Produktion von pro-inflammatorischem Interleukin-23 und Interleukin-17. Zum anderen agiert Interleukin-13 durch den IL-13Rezeptor-alpha2/AP-1 Komplex und induziert die erhöhte Produktion von Transforming growth factor-beta1. Beide Signaltransduktionswege interagieren letztendlich bei der Induktion regulatorischer T-Zellen. Diese sind maßgeblich für den anti-inflammatorischen Effekt bei der Resolution der chronischen Entzündung. Wir erstmalig das Phänomen der Entzündungsresolution nach stattgehabter intestinaler Fibrose auf molekularer Ebene untersuchen und eine enge Verbindung mit dem angeborenen Immunsystem dargelegen.