Z Gastroenterol 2008; 46 - P260
DOI: 10.1055/s-0028-1089635

Einfluss von Tenofovir-Resistenz auf die Replikationsfähigkeit des Hepatitis B Virus bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Stämmen

S Amini-Bavil-Olyaee 1, C Trautwein 1, F Tacke 1
  • 1Universitätsklinikum Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany

Hintergrund: Tenofovir (TDF) ist eine neue effektive Therapieoption für Patienten mit chronischer Hepatitis B Virus (HBV) Infektion. Die rtA194T Mutation in der HBV-Polymerase vermittelt TDF-Resistenz. Diese Mutation kann zusammen mit Lamivudin (LAM)-Resistenz sowie mit HBeAg-negativen Stämmen, die Mutationen im Precore (PC) oder basalen Core-Promoter (BCP) tragen, auftreten. Wir haben die Replikationsfähigkeit TDF-resistenter rtA194T Mutanten, sowohl allein als auch in Kombination mit LAM-Resistenz, PC- oder BCP-Mutationen, untersucht.

Methodik: Replikationskompetente HBV-Konstrukte mit der rtA194T-Mutation sowie mit zusätzlicher LAM-Resistenz (rt180M+rtM204V) und/oder PC- bzw. BCP-Mutationen wurden generiert und transient in humane Hepatomzellen transfiziert. Die Replikationsfähigkeit wurde durch Quantifizierung intrazellulärer HBV-RNA (Northern Blot), HBV-DNA (Immunpräzipitation und Dot-Blot), extrazellulärer HBV-Kopienzahl (real-time PCR) und HBsAg- sowie HBeAg-Konzentrationen bestimmt.

Ergebnisse: Die mit TDF-Resistenz assoziierte rtA194T Polymerase-Mutation vermindert die virale Replikationsfähigkeit im Vergleich zu Wildtyp-HBV-Stämmen (WT). Eine zusätzliche LAM-Resistenz senkt die Virusreplikation noch stärker. Treten diese Mutationen (TDF- oder TDF+LAM-Resistenz) in Kombination mit PC- oder BCP-Mutationen auf (HBeAg negative Stämme), so wird die virale Replikation erhöht, so dass ähnliche Replikationsraten wie im WT erreicht werden.

Zusammenfassung: HBV-Stämme mit der rtA194T Mutation für Tenofovir-Resistenz zeigen eine schlechtere Replikationsfähigkeit als WT, besonders wenn zusätzliche Lamivudin-Resistenz auftritt. Die Virusreplikation kann durch zusätzliche Mutationen in der Precore- und basalen Core-Promoter-Region erheblich gesteigert werden, die sich in HBeAg-negativen Patienten finden. Patienten mit chronischer HBeAg-negativer HBV-Infektion tragen daher bei Entwicklung einer Medikamentenresistenz gegen Tenofovir und/oder Lamivudin ein besonderes Risiko.