Die wiederholte Aktivierung des IKK2/NFkB Signalwegs in azinären Zellen induziert eine chronische Entzündung und Fibrose des Pankreas in vivo

Ziele: Die Aktivierung des IKK/NF-kB Signalwegs ist ein zentrales Ereignis in der akuten, experimentellen Pankreatitis. Die Folgen einer dauerhaften und einer wiederholten Aktivierung des NF-kB Signalwegs wurden im Tetrazyklin induzierbaren Modell der akuten Pankreatitis untersucht.

Methodik: Transgene Mäuse mit einer Expression des rtTA Gens unter Kontrolle des Elastasepromoters wurden mit Tieren mit induzierbarer Expression der dominant negativen (IKK-DN) oder der Kinase-aktiven Mutante (IKK-CA) der IKK2 verpaart. Die Transgenexpression wurde durch einfache und wiederholte Injektionen von Doxycyclin induziert. Die Veränderungen wurden histologisch, immunhistologisch, biochemisch, mit Expressionsanalysen und in vitro charakterisiert.

Ergebnisse: Unser System erlaubt eine hoch effektive, zellspezifische Expression des Transgens. Die Expression der IKK2-DN Mutante und die Inhibition des NFkB Signalwegs resultiert in einer deutlichen Abschwächung der experimentellen Cerulein-Pankreatitis. Die intrazelluläre Trypsinaktivierung als initiales Ereignis der Ceruleinpankreatitis ist unverändert. Die einmalige Überexpression der IKK2-CA (und die resultierende Aktivierung von NFkB) hingegen induziert eine akute Pankreatitis und eine zunächst reversible Fibrose des Organs. In der akuten Schädigung kommt es zur Aktivierung pankreatischer Sternzellen und zur Produktion und Ablagerung von Collagen I und Fibronektin welche nach mehr als drei Wochen reversibel ist. Eine prolongierte Expression der IKK2-CA Mutante (über 10 Tage) führt zu einer massiven Organschädigung, progredienten Fibrosierung und chronischen Entzündung des Pankreas. Dieser Effekt lässt sich nicht für die repetitive Induktion (alle 2 Wochen) des Transgens nachweisen. Die Induktion von TNF-alpha und ICAM als klassischen NF-kB Zielgenen lassen sich in pharmakologischen Inhibitionsexperimenten als zentrale Mediatoren der IKK2-CA induzierten Pankreatitis nachweisen.

Schlussfolgerung: Unsere Daten identifizieren die Aktivierung des IKK2/NFkB Signalweg in azinären Zellen als zentralen Mediator für die Entzündungsreaktion im Verlauf der akuten Pankreatitis. Eine prolongierte Aktivierung, nicht aber eine repetitive Aktivierung der IKK2-CA resultiert in einer dauerhaften Organschädigung und Fibrosierung.