Induktion CD40 kodierender micro-RNAs miR-196b und miR-224 als spezifische Veränderungen von Invasion und Metastasierung beim Adenokarzinom des Pankreas

Einleitung: Bei der Entstehung und Metastasierung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas spielen eine Vielzahl genetischer Veränderungen eine endscheidende Rolle. In dieser Studie wurden biologische Eigenschaften humaner Pankreaskarzinome in einem intravitalen Modell mit genetischen Veränderungen auf Ebene der micro-RNAs korreliert, um genetische Veränderungen für das biologische Verhalten der Pankreaskarzinome zu identifizieren.

Material und Methoden: Etabliert wurde ein Modell der orthotopen Pankreaskarzinom-Implantation in CD-1 Nacktmäusen mit 16 humanen Pankreaskarzinom-Zell-Linen unterschiedlicher Herkunft und Aggressivität. Bei Exploration der Tiere erfolgte eine Evaluation der Tumorbiologie (Wachstum, Infiltration, Metastasierung) und eine histologische Beurteilung entnommener Organe mittels eines definierten Disseminationsindex. Das asservierte Gewebe wurde durch Microarrays und real-time-PCR nach genetischen Veränderungen gescreent, welche durch eine PCR validiert und quantifiziert wurden.

Ergebnisse: Es erfolgte eine detaillierte Charakterisierung und Eingruppierung der Zell-Linien hinsichtlich ihrer Tumorbiologie. Bei hoch-metastasierenden Zell-Linien zeigten sich die micro-RNA miR-196b, miR-224 und miR-374 signifikant erhöht (p<0.0001) im Vergleich zu nicht- oder gering-metastasierenden Zell-Linien. Hinsichtlich der Tumorinvasion konnte eine signifikante Induktion (p<0.0001) der miR-193a und miR-196b im Vergleich zu nicht-invadierenden Zell-Linien identifiziert werden.

Diskussion: Die Charakterisierung von Pankreaskarzinom-Zell-Linen ermöglicht eine Korrelation von Tumoreigenschaften mit detektierten genetischen Daten. Es konnten miRNAs detektiert werden, die für hoch-metastasierende Zell-Linien (miR-196b, -224, -374) und/oder hoch-invasive Zell-Linien (miR-193a, -196b) charakteristisch sind. Interessanterweise werden die miR-196b und miR-224 als Regulatoren des Gens CD40 angesehen, welches bereits bei einer Vielzahl gastrointestinaler Tumore als Ziel onkologischer Therapieansätze fungierte. Diese epigenetische Regulation von CD40 scheint damit im Prozess der Tumorinvasion und Metastasierung des Pankreaskarzinoms einen potentiellen Pathomechanismus darzustellen.