Mitglieder der Protein Kinase D Familie regulieren Angiogenese im Pankreaskarzinom

Einleitung: Wachstum und Metastasierung von Pankreaskarzinomen werden von vielen genetischen Veränderungen bestimmt. Eine wesentliche Rolle spielt dabei auch die Tumorangiogenese, ein Prozess beim dem durch den Tumor die Bildung von Blutgefäßen aus präexistenten Kapillaren induziert wird. Die genauen Mechanismen, über die Tumorangiogenese im Pankreaskarzinom reguliert wird, sind aber bislang nur unzureichend verstanden.

Ziele: Wir untersuchten die Rolle von Mitgliedern der Proteinkinase D Familie, die im Pankreaskarzinom überexprimiert sind, bei der Tumorangiogenese im Pankreaskarzinom.

Methodik: Es wurden zwei unabhängige Angiogenesemodelle verwendet: Das in ovo Hühnerchorionallantoismodell (CAM) und die in vitro Bildung von dreidimensionalen multizellulären Sphäroiden, einem Modell für das in vivo Mikromilieu kleiner, avaskulärer Tumore.

Ergebnisse: Downregulation von PKDs durch spezifische siRNA Oligonukleotide hemmt Tumorwachstum und Angiogenese im CAM Modell. Dies lässt sich immunhistochemisch mit spezifischen Markern für Proliferation (Ki67) und Endothelzellen (von Willibrand Faktor and Desmin) zeigen. Downregulation von PKDs führt darüber hinaus zu einer Abnahme von Länge und Zahl der Aussprossungen von HUVEC-Zellen, die mit Pankreaskarzinomzellen im 3-D Sphäroidmodell kokultiviert werden. Die Hypoxie-induzierte Expression und transkriptionelle Aktivität von Hypoxia Inducing Factor 1alpha (HIF-1a)? und Nur77 werden ebenfalls durch PKDs reguliert.

Schlussfolgerung: Diese Daten zeigen, dass Mitglieder der PKD Familie kritische Regulatoren der Tumorangiogenese im Pankreaskarzinom und damit interessante therapeutische Targets für diese Tumoren darstellen.