Prognostische Relevanz der IEX-1 Expression beim Pankreaskarzinom: Interferenz zwischen IEX-1 und RelA hemmt NF-κB abhängige Chemoresistenz

Das duktale Pankreasadenokarzinom weist nach wie vor eine nahezu infauste Prognose auf und zählt zu den häufigsten Ursachen krebsbedingter Todesfälle. Die ausgeprägte Chemoresistenz stellt ein wesentliches Problem in der Behandlung des Pankreaskarzinoms dar, wobei dem Transkriptionsfaktor NF-κB eine zentrale Bedeutung zukommt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass der Verlust der Expression des early response Gens IEX-1 mit einer deutlich schlechteren Prognose bei dieser Tumorentität einhergeht. Ziel der Studie war daher die molekularen Mechanismen der durch IEX-1 vermittelten Tumorsuppression und eine mögliche Verbindung mit der NF-κB vermittelten Chemoresistenz zu klären.

In verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien gelang es zu zeigen, dass eine Überexpression von IEX-1 zu einer deutlich herabgesetzten basalen und induzierbaren NF-κB Aktivität führt. Weiterhin resultiert aus der siRNA vermittelten Hemmung der IEX-1 Expression eine deutlich verstärkte NF-κB Aktivierung. Mittels biochemischer Analysen gelang es, eine direkte Interaktion von IEX-1 mit der NF-κB Untereinheit RelA/p65 nachzuweisen. Durch die Verwendung von Deletionskonstrukten konnte gezeigt werden, dass die Interaktion im Bereich der C-Termini beider Moleküle und damit im Bereich der transaktivierenden Domäne von RelA/p65 stattfindet. Die Funktionalität dieser Interaktion konnte durch Luciferase- und ChIP-Assays nachgewiesen werden. Durch die direkte Interaktion von IEX-1 mit RelA am Promotor von NF-κB Zielgenen, hemmt IEX-1 die Expression der antiapoptotischen Zielgene cIAP1, cIAP2, Bcl-xL und Bcl-2. Mittels Apoptoseassays ließ sich ferner zeigen, dass IEX-1 durch diese spezifische NF-κB Inhibition Pankreaskarzinomzelllinien sowohl gegenüber der durch Todesliganden als auch der durch Chemotherapeutika induzierten Apoptose sensitiviert. Diese auf einer direkten Interaktion zwischen IEX-1 und RelA beruhenden, funktionellen Interferenz von IEX1 mit der NF-κB abhängigen Chemoresistenz und Tumorprogression stellt demnach eine molekulare Grundlage der beobachteten prognostische Bedeutung der IEX-1 Expression beim Pankreaskarzinom dar. Weitere Studien sollen nun klären, durch welche Mechanismen die IEX-1 Expression im Pankreaskarzinom herabreguliert wird.