Die Hepatitis C Virus-induzierte Freisetzung inflammatorischer Chemokine führt zu einer präferenziellen Rekrutierung NKG2A-exprimierender CD8+ T Zellen

Hintergrund: Der Chemokinrezeptor CCR5 ist von großer Bedeutung für die Regulation der Zell-Wanderung. Ein auffälliges Merkmal CCR5-defizienter Mäuse ist eine robustere T Zell-Antwort. Bei der HCV-Infektion wurde eine „Loss of Function“ Mutation des CCR5 Rezeptors (CCR5D32) mit einer spontanen Ausheilung assoziiert. Unklar blieb jedoch, über welche Mechanismen CCR5 die Funktion von T Lymphozyten beeinflusst.

Methodik: 56 Personen (21 HCV-RNA(+), 35 Kontrollen) wurden untersucht. Die Expression von Chemokin- (CCR5, CCR7) und NK Zell-Rezeptoren (NKG2A,NKG2C) wurde durchflusszytometrisch analysiert. In Stimulationsassays wurden PBMC mit HCV E2 Protein inkubiert. Die Wanderung von CD8+ Lymphozyten wurde anhand in Migrations-Assays untersucht. Die zytotoxische Aktivität von CD8(+) T Zellen wurde in CD107a-Assays studiert.

Ergebnisse: CCR5(+) CD8+ T Zellen waren durch eine hohe Expression des hemmenden NKG2A-Rezeptors bei niedriger Expression des aktivierenden NKG2C-Rezeptors charakterisiert. Im Gegensatz dazu fand sich auf CCR7(+) T Zellen eine geringe Expression beider Rezeptoren. In Übereinstimmung hiermit zeigten NKG2A(+) CD8+ T Lymphozyten eine präferenzielle Migration in Richtung des CCR5-Liganden RANTES. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die Inkubation von PBMC mit HCV E2 zu einer verstärkten RANTES-Freisetzung führt. In Einklang damit fanden wir eine verstärkte Wanderung NKG2A(+) CD8+ T Zellen in Richtung der Überstände HCV E2-stimulierter Lymphozyten, was zu einer Akkumulation von NKG2A(+) Zellen führte. Dies war spezifisch für NKG2A(+) T Zellen, da NKG2C(+)Zellen vorrangig von CCL21 rekrutiert wurden.

Zudem konnten wir zeigen, dass die NKG2A/CCR5 Ko-Expression dazu führte, dass die zytotoxische Aktivität CCR5(+) CD8 T Zellen stärker als bei CCR7(+) Lymphozyten durch NKG2A-vermittelte Signale gehemmt wurde.

Schlussfolgerung: Wir konnten zeigen, dass die Expression von NKG2A auf CD8(+) T Zellen mit der Expression von CCR5 assoziiert ist, wodurch CCR5-positive T Lymphozyten besonders empfänglich für eine NKG2A-vermittelte Hemmung der zytolytischen Aktivität sind. Da die chronische Hepatitis C auch mit einer erhöhten intrahepatischen Expression des NKG2A-Liganden HLA-E assoziiert ist, könnte dies zur Persistenz des Virus beitragen.