Deletion des Chemokins RANTES (CCL5) beeinflusst die Leberfibrose im Tiermodell durch eine vermehrte Induktion von Interleukin-10

Hintergrund: CC Chemokine sind chemotaktisch wirksame Moleküle, die während akuter und chronischer Leberschädigung vermehrt gebildet werden. Durch das Chemokin RANTES (CCL5) werden Th-1 assoziierte T-Lymphozyten in die geschädigte Leber rekrutiert. In der aktuellen Studie untersuchten wir die Bedeutung von RANTES in murinen Fibrosemodellen unter besonderer Berücksichtigung der intrahepatischen Regulation von Interleukin-10 (IL-10).

Methodik: Eine Leberfibrose wurde in konstitutiven RANTES knockout Mäusen und Wildtyp Kontrollen durch eine CCl4 Behandlung (0.8mg/kg, 6 Wochen) oder eine Fütterung mit einer Methionin und Cholin defizienten Diät (MCD Diät, 8 Wochen) induziert. Das Fibrosestadium wurde mittels Histologie (Sirius Rot Färbung) und Hydroxyprolin Messung in den Leberproben bestimmt. Die RANTES Expression in den geschädigten Lebern wurde mittels ELISA und Immunhistochemie sowie die Expression von Fibrose assoziierte Genen (Collagen 1a1, TGF-β) und Interleukin 10 mit quantitativer PCR und ELISA ermittelt.

Ergebnisse: In beiden Tiermodellen kam es nach chronischer Leberschädigung zu einer erhöhten Proteinexpression von RANTES in der Leber (P<0.001). Diese war immunhistochemisch besonders in den die Leber infiltrierenden CD3 positiven T-Lymphozyten nachweisbar. Die genetische Deletion von RANTES führte zu einem signifikant reduzierten Fibrosestadium in beiden Modellen, dargestellt durch die Leberhistologie und den Hydroxyprolinkonzentrationen (alle P<0.05) in der Leber. Verglichen mit den Kontrolltieren zeigten RANTES knockout Mäuse eine signifikante Reduktion der Collagen 1a1 und TGF-β mRNA Expression (beide P<0.05). Funktionell geht die verminderte Fibrosierung in den RANTES knockout Mäusen mit einer signifikant erhöhten Protein und mRNA Expression von IL-10 einher, für das bereits starke antifibrotische Eigenschaften beschrieben wurden.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen einen wichtigen Einfluss des Chemokins RANTES auf die Leberfibrose in verschiedenen murinen Fibrosemodellen. Die starke Hemmung der Fibrose in verschiedenen Tiermodellen wird durch eine erhöhte Expression des antifibrotischen Zytokins IL-10 vermittelt und bestätigen die Bedeutung der intrahepatischen Immunregulation für die Entwicklung der Leberfibrose in Tiermodellen.