Protektiver Effekt von PD-L1 beim akuten Ischämie/Reperfusionsschaden der Leber

Einleitung: PD-Ligand 1 (PD-L1) ist ein Mitglied der B7-Familie, das über seinen Rezeptor Programmed Death-1 (PD1) eine wichtige Rolle bei der Homöostase des Immunsystems spielt.

Ziel der Studie: Untersuchung der Expression und Funktion von PD-L1/PD-1 in einem akuten hepatischen Schädigungsmodell.

Methodik: Ein warmes Ischämie-Reperfusions-Modell (I/R) wurde auf (a) PD1 defiziente (PD1-ko), (b) PD-1 transgene (PD1-trg), (c) PD-L1 defiziente (PD-L1-ko) sowie (d) Wildtyp (wt)-Kontroll Mäuse angewandt.

Ergebnisse: 6h nach I/R zeigten wt-Kontrollmäuse einen signifikanten Anstieg der hepatischen PD-L1 und TNF Expression sowie der Transaminasen. Der Anstieg von TNF und Transaminasen war in den PD1-trg signifikant geringer, PD1-ko und PD-L1-ko Mäusen dagegen zeigten signifikant höhere Werte. PD1-ko und PD-L1-ko Mäuse zeigten auch histologisch mehr fokale Nekrosen während die Leberschädigung in PD1-trg Tieren im Vgl. zu wt-Mäusen signifikant vermindert war. Mittels FACS und immunohistochemischen Analysen konnten bereits vor I/R in PD-1-ko Mäusen mehr hepatische CD4 und CD8 T-Zellen nachgewiesen werden als in wt-Mäusen. 6h nach I/R kam es sowohl in PD-1ko als auch in wt Mäusen zu einem deutlichen Anstieg der CD4 Zellen, der jedoch in PD-1ko signifikant höher war. Während es nach I/R in PD1-ko Mäusen zu einer Verdoppelung der CD8 Zellen kam, zeigten wt-Tiere hier keinen Anstieg. Nach I/R war die PD-1 mRNA and Protein Expression auf T-Zellen gesteigert und T-Zellen aus wt-Mäusen hatten im Vergleich zu T-Zellen aus PD-1-ko-Mäusen eine verminderte IFN-gamma und IL-2 Expression. Nach Präinkubation der wt-T-Zellen mit einem inhibierenden anti-PD-L1 Antikörper wurden diese Unterschiede ausgeglichen.

Schlussfolgerung: PD-L1 wirkt bei akuter hepatischer Schädigung über PD-1 protektiv. Dies kann u.a. durch Inhibierung bzw. komplette Blockade der Akkumulation von CD4 und CD8 Zellen verursacht sein. Ferner inhibiert die PD-L1/PD1 Interaktion die T-Zell Aktivierung nach I/R. Die PD-L1/PD-1 Interaktion stellt somit ein interessantes therapeutisches Target zur Minimierung des I/R Schadens dar. Zudem könnte die Höhe der PD-L1/PD-1 Expression im Transplantat Hinweise auf den zu erwartenden I/R-Schaden z.B. bei LTX liefern und somit auch prognostisch eingesetzt werden.