Die Hemmung von GSK3-β führt durch die Wiederherstellung der physiologischen Immunantwort auf bakterielle DNA zu einem therapeutischen Effekt bei der experimentellen Colitis

Hintergrund: CpG-Motive bakterieller DNA schützen vor experimenteller Colitis, tragen jedoch in der chronischen Colitis TLR9-abhängig zur Aufrechterhaltung der Entzündung bei. Eine fehlregulierte TLR-Signaltransduktion scheint daher entscheidend für die Aufrechterhaltung der chronischen Entzündung zu sein. Glycogen Synthase Kinase 3-β (GSK3-β) wurde kürzlich als Regulator der TLR-Signaltransduktion identifiziert, der zu überschießenden inflammatorischen Antworten führt. Es wurde daher die Rolle von GSK3-β in zwei unterschiedlichen Colitismodellen untersucht.

Methodik: In Balb/c wt und TLR9-/- Mäusen wurde eine chronische DSS-Colitis induziert. Für die T-Zell-Transfer-Colitis, wurden CD4+CD62L+ T-Zellen aus Milzen von Balb/c Spendermäusen isoliert und in C.B.-17 SCID Empfängermäuse transferiert. Tiere mit etablierter Colitis wurden 5 Tage i.p. mit PBS, CpG-DNA und/oder GSK3-β-Inhibitoren (SB216763, LiCl) behandelt. Der Entzündungsgrad wurde histologisch beurteilt. Die Zytokinsekretion mesenterialer Lymphknotenzellen nach anti-CD3/IL-2-Stimulation wurde mittels Luminex bestimmt.

Ergebnisse: In der DSS-Colitis führte die GSK3-β-Hemmung zu einer signifikanten Reduktion des histologischen Scores (SB216763p=0,008/LiCl p=0,016). Die CpG-Behandlung hatte entzündungsverstärkende Effekte, welche durch gleichzeitige LiCl-Gabe vollständig neutralisiert wurden (p=0,006). Die GSK3-β-Blockierung hatte keinen Einfluss auf die Produktion proinflammatorischer Zytokine, resultierte jedoch in einer signifikant erhöhten IL-10-Sekretion (p=0,006). Die erhöhte TNF- und IL-6-Produktion nach CpG-Behandlung wurde durch GSK3-β-Hemmung auf das Niveau der Kontrollgruppe reduziert (p<0,005). Die DSS-Colitis in TLR9-/- Mäusen wurde durch GSK3β-Inhibition nicht beeinflusst. Im T-Zell-Transfer-Modell führte die GSK3-β-Hemmung zu einer signifikanten Reduktion der intestinalen Entzündung (p=0,01) sowie zu erhöhten IL-10-Spiegeln (p=0,007).

Schlussfolgerung: Die Hemmung von GSK3-β stellt eine neue Therapieoption für chronisch entzündliche Darmerkrankungen dar, die eine überschießende TLR9-vermittelte Immunantwort in der chronischen intestinalen Entzündung hemmt und die physiologische Antwort durch Stärkung antiinflammatorischer Effekte wiederherstellt.