Klinische Bedeutung der epigenetischen Regulation des TIMP3 Gens in der Pathogenese und Progression des Adenokarzinoms von Ösophagus und Magen

TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinases) hemmen spezifisch endogene Matrix Metalloproteinasen (MMPs), sobald diese aktiviert sind. MMPs sind eine Gruppe von Peptidasen, die durch den Abbau der extrazellulären Matrix (ECM) zur Invasion von Tumorzellen beitragen. Der Verlust der TIMP3 Expression ist bei verschiedenen Tumoren beschrieben und wird teilweise epigenetisch mittels Promotermethylierung reguliert. In dieser Studie wurde die epigenetische Regulation der TIMP-3 Expression und die klinische Bedeutung des Expressionsverlusts in Adenokarzinomen des Ösophagus und Magens untersucht. Dazu wurden mittels des Methylightassays die Methylierung des TIMP-3 Gens und mittels RT-PCR die Expression der TIMP-3 mRNA in 22 ösophagealen Karzinomen, 27 Magenkarzinomen und 7 Zelllinien (2 ösophageale und 5 Magenkarzinom) analysiert. Weiterhin wurde die TIMP-3 Proteinexpression immunhistochemisch in 2 Kohorten von Magenkrebspatienten (347 Patienten insgesamt) untersucht und die mögliche Assoziation mit klinisch-pathologischen Charakteristika analysiert. Das TIMP-3 Gen war in den Adenokarzinomen häufiger methyliert (Ösophagus 9/13; Magen 9/15) als in der benachbarten nicht-neoplastischen Mukosa (Ösophagus 1/8; p=0.024; Magen 2/14; p=0.021). In den untersuchten Zelllinien zeigte sich zudem eine Reexpression von TIMP3 nach Behandlung mit Inhibitor der Methylierung 5'-Azadeoxycytidin. In der immunhistochemischen Analyse zeigte sich eine signifikante Reduktion der TIMP3 Expression bevorzugt in Karzinomen vom diffusen Typ und in Tumoren mit schlechter Differenzierung. Ein Verlust der TIMP3 Expression war zudem mit einer signifikant verkürzten Überlebenszeit assoziiert (p=0.04). Zusammenfassend zeigen Adenokarzinome des Magens oder Ösophagus häufig einen Verlust der TIMP-3 mRNA Expression, der zudem von prognostische Relevanz für diese Patienten ist.