Proliferationshemmung und Apoptoseinduktion chemoresistenter Ovarialkarzinomzellen durch den TNF-Liganden TRAIL

Die ungünstige Prognose des Ovarialkarzinoms beruht auf der Entwicklung von Chemotherapieresistenz. Der Tumor Necrosis Factor Associated Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) induziert Apoptose und kann Tumorzellen gegenüber Zytostatika sensitivieren. PPARγ-Liganden zeigen synergistische Wirkung mit TRAIL. Um zu untersuchen, ob TRAIL auch in chemoresistenten Ovarialkarzinomzelllinien Proliferationshemmung und Apoptose induzieren kann, wurden aus der zytostatika-sensitiven Zelllinie HEY Linien mit Resistenz gegen die beim Ovarialkarzinom eingesetzten Zytostatika und TRAIL kultiviert. Die Expressionslevel der Schlüsselfaktoren des TRAIL-Signalweges wurden vor und nach TRAIL-Stimulation mit Immunoblotting untersucht. Proliferationshemmung und Apoptose wurden mit einem Kristallviolett-Assay sowie DAPI-Fäbung evaluiert. Bei den parentalen und allen resistenten HEY-Zelllinien ließen sich die TRAIL-Rezeptoren 1–4, die pro-apoptotischen Faktoren FADD und Caspase 8, sowie die antiapoptotischen Proteine FLIP und XIAP nachweisen. Eine Stimulation mit TRAIL bewirkte eine Dosis-abhängige Proliferationshemmung und Apoptoseinduktion in allen Zelllinien. Dabei zeigten die gegen Cisplatin, Gemzitabin und Taxane resistenten Varianten eine partielle TRAIL-Resistenz, die bei den gegen Taxane resistenten Zellen am ausgeprägtesten war. Kombinationsbehandlungen mit TRAIL und PPARγ-Liganden führten zur synergistischen Apoptoseinduktion resistenter HEY-Zelllinien. Da TRAIL bei Ovarialkarzinomzelllinien mit selektiver Zytostatikaresistenz Apoptose induziert, die durch eine Kombination mit PPARγ-Liganden gesteigert werden kann, könnten sich beide Substanzen für eine klinische Anwendung eignen.

Apoptose - Chemoresistenz - Ovarialkarzinom - PPARgamma-Liganden - TRAIL